摘 要
藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件,也是控制藥品風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。如何規(guī)范撰寫說明書,是每個(gè)藥品上市許可持有人都面臨的問題。目前在腫瘤治療領(lǐng)域,隨著對腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,越來越多的創(chuàng)新藥獲批上市,改善了廣大腫瘤患者的生存預(yù)后。本文以抗腫瘤藥為例,探討藥品說明書的撰寫規(guī)范及其在風(fēng)險(xiǎn)管理中發(fā)揮的作用。
關(guān)鍵詞
藥品說明書;風(fēng)險(xiǎn)管理;藥物警戒;全生命周期
藥品說明書是控制藥品風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。如何規(guī)范撰寫說明書,是每個(gè)藥品上市許可持有人都面臨的問題。目前在腫瘤治療領(lǐng)域,隨著對腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,人口老齡化和腫瘤確診率不斷提高,抗腫瘤領(lǐng)域的創(chuàng)新藥獲批數(shù)量日益增加,改善了腫瘤患者的生存預(yù)后。本文以抗腫瘤藥為例,探討藥品說明書的撰寫規(guī)范及其在風(fēng)險(xiǎn)管理中發(fā)揮的作用。
一、說明書產(chǎn)生過程
新藥研發(fā)是一項(xiàng)龐大的系統(tǒng)工程。從化合物篩選到臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、人體試驗(yàn)再到獲批上市,需要對總體研發(fā)計(jì)劃進(jìn)行科學(xué)規(guī)劃。從審評的角度,企業(yè)研發(fā)最終成果一是工藝,二是產(chǎn)品,三是說明書;而唯一對所有公眾和其他企業(yè)公開的信息即是說明書。
說明書是指以文體的方式對某產(chǎn)品進(jìn)行相對詳細(xì)表述,使受眾認(rèn)識(shí)、了解某產(chǎn)品。其最核心的基本特征是真實(shí)性,其次要求科學(xué)性,即所有數(shù)據(jù)來源是經(jīng)過科學(xué)方法驗(yàn)證的;此外還需要具有條理性、通俗性描述,具有可閱讀的實(shí)用性。同時(shí),藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件,是選用藥品的法定指南。藥品說明書是藥品信息重要來源之一,也是醫(yī)師、藥師、護(hù)師和患者治療用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù),還是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)部門向醫(yī)藥衛(wèi)生人員和人民群眾介紹宣傳藥品特性,指導(dǎo)合理、安全用藥和普及醫(yī)藥知識(shí)的主要媒介。
說明書是總體科學(xué)研發(fā)計(jì)劃的結(jié)果,凝聚了科學(xué)依據(jù)、產(chǎn)品設(shè)想、開發(fā)計(jì)劃和研發(fā)策略等諸多內(nèi)容。科學(xué)依據(jù)包括疾病流行病學(xué)情況、治療現(xiàn)狀、未能滿足的醫(yī)療需求、對該領(lǐng)域進(jìn)展的看法(前景)、同類藥物的進(jìn)展。在產(chǎn)品設(shè)想中,應(yīng)考慮其特點(diǎn)、優(yōu)勢和目標(biāo)產(chǎn)品特性。開發(fā)計(jì)劃包括設(shè)計(jì)研發(fā)步驟、制定研究規(guī)劃、制定關(guān)鍵評價(jià)點(diǎn)和確定決策標(biāo)準(zhǔn)(是繼續(xù)還是終止)部分內(nèi)容。不同適應(yīng)癥應(yīng)考慮不同的研發(fā)策略,比如常見疾病和罕見疾病適應(yīng)癥不同,二線藥物與一線藥物治療目標(biāo)不同,導(dǎo)致開發(fā)計(jì)劃也不盡相同。
換句話說,藥品研發(fā)過程就是以說明書制訂為導(dǎo)向(targetproductprofile,TPP)的過程。藥品說明書的內(nèi)容應(yīng)以臨床需求為目標(biāo),比如判斷藥品受眾、劑量、用法,包括與同類藥物相比有何優(yōu)勢,解決哪些臨床問題,特別是在當(dāng)前很多抗腫瘤藥開發(fā)針對不同瘤種,決定哪個(gè)腫瘤更合適,都可以通過對說明書的梳理完成。
藥品說明書是產(chǎn)品研發(fā)的全過程、所有數(shù)據(jù)的結(jié)晶。因此,說明書應(yīng)從進(jìn)入臨床試驗(yàn)開始啟動(dòng)構(gòu)思,是早期“播種”;在進(jìn)入關(guān)鍵研究時(shí),“孕育”說明書的主要框架、啟動(dòng)撰寫工作,臨床試驗(yàn)完成后,建議與監(jiān)管部門溝通開會(huì),共同探討安全性數(shù)據(jù)庫及專業(yè)術(shù)語的遴選;在“收獲”環(huán)節(jié),說明書撰寫應(yīng)在提交NDA前基本成形,新藥上市注冊申請時(shí)只需要補(bǔ)充新的數(shù)據(jù)即可。通常藥品說明書的撰寫可花費(fèi)3~8個(gè)月的時(shí)間。
實(shí)際上,藥品上市前開展的臨床試驗(yàn)可納入研究對象非常有限,以抗腫瘤藥為例,由于靶點(diǎn)明確、作用機(jī)制清晰,申辦方可以通過體外研究初步判斷藥品的有效性,因此上市前不需要開展上千樣本的臨床研究即可判斷有效性。有效性可以通過數(shù)據(jù)推演,但安全性的問題必須通過足夠大的樣本量才能暴露,因此需要申辦方在上市后不斷豐富與完善藥品安全性信息,即不斷豐富說明書內(nèi)容,這也是藥品全生命周期管理的新內(nèi)容。在選擇和計(jì)劃、執(zhí)行、數(shù)據(jù)收集、識(shí)別和分析、評估的閉環(huán)過程中,藥品說明書是公司核心數(shù)據(jù)或核心安全信息的集中展示,也對比同類藥品臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)的主要窗口。
說明書建議由注冊醫(yī)學(xué)人員牽頭撰寫,同時(shí)需要藥品的安全性、臨床研究、臨床藥理、藥學(xué)、非臨床研究、統(tǒng)計(jì)學(xué)以及醫(yī)學(xué)撰寫等相關(guān)多方參與。說明書行文應(yīng)流暢通順,用詞準(zhǔn)確,有邏輯地表述研究結(jié)果。作為代表國家公信力的公開審評內(nèi)容,說明書撰寫應(yīng)注意醫(yī)學(xué)術(shù)語表達(dá)與科學(xué)邏輯并重。
二、說明書與藥品風(fēng)險(xiǎn)管理
盡管各個(gè)國家和地區(qū)的法規(guī)不同,對說明書的內(nèi)容有不同取舍,但是其核心理念一致,即讓利益相關(guān)方更加清楚明白地理解說明書的內(nèi)容,從而保障其醫(yī)療決策的權(quán)利。
(一)說明書撰寫的總體原則
說明書是安全用藥風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成部分,是患者安全用藥必需的科學(xué)信息。說明書不能存在宣傳和誤導(dǎo)的信息,如未批準(zhǔn)適應(yīng)癥或用法用量,不能在說明書的其他內(nèi)容部分予以暗示或建議;當(dāng)有證據(jù)表明,說明書的信息不準(zhǔn)確、錯(cuò)誤或者有誤導(dǎo)時(shí),必須予以更新。
以某種精神類藥品為例。該藥物沒有針對青少年的適應(yīng)癥,但在其黑框警告中寫明18歲以下兒童使用可導(dǎo)致自殺風(fēng)險(xiǎn)增加。通常來說,監(jiān)管部門不會(huì)在沒有兒科適應(yīng)癥的情況下提示兒童用藥的情況,以免引起醫(yī)療專業(yè)人士的誤解,即認(rèn)為藥物可以拓展至兒童使用,但對于此類藥物,臨床中可能存在著將使用者拓展至兒童的情況,而這一信息屬于影響患者安全的信息,因此需要特殊標(biāo)示。
再如針對非小細(xì)胞肺癌的藥物,一些企業(yè)在說明書臨床試驗(yàn)部分中將其他瘤種的研究結(jié)果納入;或是針對艾滋病藥物的說明書中,一些企業(yè)納入了用于乙型肝炎患者的研究結(jié)果,這些帶有暗示的適應(yīng)癥未獲得監(jiān)管部門的認(rèn)可,不宜寫入說明書。
與有效性數(shù)據(jù)不同的是,如研究其他適應(yīng)癥時(shí)發(fā)現(xiàn)確鑿的安全性數(shù)據(jù)應(yīng)該納入說明書的注意事項(xiàng)或安全事項(xiàng)中,以引起使用者的關(guān)注。此外,慎重撰寫有暗示安全性更好的描述,如陽性對照研究中,寫出腹瀉發(fā)生率25%vs40%。
(二)中國與美國、歐盟說明書格式與內(nèi)容對比
無論是國產(chǎn)仿制藥、創(chuàng)新藥還是進(jìn)口藥,盡早開始撰寫說明書都意義重大。以進(jìn)口藥為例,歐盟和美國的說明書體系完全不同,歐盟按照系統(tǒng)闡述不良反應(yīng),而美國則基于臨床試驗(yàn)結(jié)果。因此,提前了解不同監(jiān)管部門的安全性評價(jià)策略,有助于適應(yīng)患者和醫(yī)生的認(rèn)知習(xí)慣。
各國家或地區(qū)的法規(guī)和指導(dǎo)原則體系不同,審評對研究資料內(nèi)容取舍存在差異,不同時(shí)間段申報(bào)導(dǎo)致內(nèi)容差異,本質(zhì)上反映出審評原則和理念的差異。
(三)我國說明書相關(guān)法律法規(guī)管理體系
我國說明書相關(guān)法律法規(guī)管理體系包括《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》《新藥審批辦法》《新生物制品審批辦法》《進(jìn)口藥品管理辦法》《仿制藥品管理辦法》《藥品注冊管理辦法》《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等。種種要求充分體現(xiàn)了說明書的法律地位和重要性。其中,2006年5月頒布的《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知》(國食藥監(jiān)注〔2006〕202號(hào))對說明書的格式予以細(xì)化,目前我國監(jiān)管部門沿用說明書格式見圖1。
(四)我國說明書中不良反應(yīng)撰寫
我國目前說明書內(nèi)容中,與安全性相關(guān)的內(nèi)容包括警示語、不良反應(yīng)、禁忌和注意事項(xiàng)。以下重點(diǎn)闡述不良反應(yīng)部分書寫。
1、不良反應(yīng)的定義
不良反應(yīng)的定義是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所預(yù)期的、與藥品有因果關(guān)系的反應(yīng)。新藥研發(fā)中,治療劑量尚未確定時(shí),所有符合上述條件的,均可視為不良反應(yīng)。
以某藥為例,其說明書上用法用量寫的是10~20mg,這意味著在這一區(qū)間應(yīng)用,患者的獲益風(fēng)險(xiǎn)比最佳,當(dāng)臨床用藥高于20mg,即使藥量增加,患者獲得的療效也不會(huì)增加,或者帶來額外的安全性風(fēng)險(xiǎn);當(dāng)臨床用藥低于10mg 時(shí),患者無法獲得療效,但安全性風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。因此,說明書注明的高低劑量,與收益風(fēng)險(xiǎn)比不是線性關(guān)系,臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意。
值得注意的是,不良反應(yīng)不是包括所有的不良事件,除非有病理生理基礎(chǔ)表明治療與不良事件的相關(guān)性。盡可能使用不良反應(yīng),減少不良事件的描述,以便于醫(yī)生和患者重點(diǎn)關(guān)注。不良反應(yīng)部分僅包含可能對醫(yī)護(hù)人員做出治療決策以及監(jiān)測和指導(dǎo)對患者有幫助的信息。避免出現(xiàn)在說明書描述如:“雖然有某事件發(fā)生,但不能確定與藥物的關(guān)系”,同時(shí)避免詳盡列出每個(gè)報(bào)告的不良事件(包括少見和輕微的、通常在沒有藥物治療時(shí)觀察到或并非與藥物治療合理相關(guān)的不良事件)。此類列表并不一定是有益的,而且往往會(huì)掩蓋更具有臨床意義的信息。舉例來說,如果某藥的用法用量是每日兩次、每次25mg,那么說明書無需列明每日一次、每次25mg的不良反應(yīng)發(fā)生情況。簡而言之,說明書越清晰、越簡潔越好。
2、不良反應(yīng)的內(nèi)容
不良反應(yīng)的內(nèi)容組成不僅關(guān)注藥品本身通過關(guān)鍵研究、其他研究和上市后研究獲得的不良反應(yīng),同時(shí)也關(guān)注同靶點(diǎn)相同藥理活性或結(jié)構(gòu)類似產(chǎn)品的不良反應(yīng)。
不良反應(yīng)的結(jié)構(gòu)框架包括總體描述、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市后數(shù)據(jù)??傮w描述闡明其需要重點(diǎn)關(guān)注的問題和總體安全性特征;可根據(jù)藥品擬開發(fā)適應(yīng)癥情況,不良反應(yīng)數(shù)據(jù)撰寫可按不同臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)逐個(gè)撰寫,亦可將不同臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總分析,具體撰寫方式可與監(jiān)管部門溝通。試驗(yàn)數(shù)據(jù)需注明來源,列出常見不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng),同時(shí)提示應(yīng)特別關(guān)注的不良反應(yīng)以及相關(guān)產(chǎn)品重要安全性信息。
總體描述提供最具有臨床重要性的信息,如:①有重大臨床意義的不良反應(yīng)(黑框、警告和注意事項(xiàng)中的內(nèi)容,可表述為參閱警告和【注意事項(xiàng)】);②最常見的不良反應(yīng)(治療組中發(fā)生率≥10%,或至少是安慰劑組的2倍);③較高停藥的,或其他需要臨床干預(yù)的(劑量調(diào)整、其他治療等)。這些重要的安全性信息應(yīng)在黑框、警告和注意事項(xiàng)中列出,即便如此,還需要在不良反應(yīng)第一條列出。
不良反應(yīng)主要內(nèi)容是根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行具體描述。在展開具體描述前,F(xiàn)DA要求相同機(jī)制上市的第二種藥品做出意義聲明,即由于每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的條件各不相同,在臨床試驗(yàn)中觀察到的某種藥物的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物在其他試驗(yàn)中觀察的不良反應(yīng)率進(jìn)行比較,目前國內(nèi)對此尚無要求。描述部分需要依次列明數(shù)據(jù)庫來源、具有臨床指導(dǎo)意義的安全性問題、常見不良反應(yīng)、不常見不良反應(yīng)、需要特別關(guān)注的安全性問題和同類產(chǎn)品的重要安全性問題。
不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來源是對用于提取不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的整個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的描述,包括總體暴露情況(患者人數(shù)、劑量、時(shí)間表、持續(xù)時(shí)間)、暴露人群的人口學(xué)統(tǒng)計(jì)特征、發(fā)生暴露的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(如安慰劑對照、陽性對照)及安全性數(shù)據(jù)庫的任何排除項(xiàng)。以信迪利單抗注射液說明書為例,在【不良反應(yīng)】中對安全性特征進(jìn)行了總結(jié):
信迪利單抗的安全性總結(jié)數(shù)據(jù)來自于540例接受信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療治療的患者,包括的臨床研究有:
CIBI308A101(N=213)、CIBI308B201(ORIENT-1,N=96)、CIBI308A201(ORIENT-2,N=94)、CIBI308C301(ORIENT-3,N=109)、CIBI308D201(N=28)。腫瘤類型包括:非小細(xì)胞肺癌 (N=186)、食管癌(N=107)、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、NK/T 細(xì)胞淋巴瘤(N=28)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(N=24)、黑色素瘤(N=22)、肝癌(N=19)、腸癌(N=16)、胃癌(N=16)、膽管癌(N=13)、胰腺癌(N=6)、壺腹部腫瘤(N=3),以及Li-Fraumeni綜合征、宮頸癌、食管肉瘤、腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利單抗治療,各有3例分別接受1mg/kg、3mg/kg、10 mg/kg每2周1次的信迪利單抗治療。接受信迪利單抗單藥治療的占89.8%,接受信迪利單抗聯(lián)合化療治療的占10.2%。信迪利單抗中位給藥時(shí)間為4.0個(gè)月(范圍:0.5~21.8個(gè)月),34.3%的患者接受信迪利單抗治療≥6個(gè)月,14.3%的患者接受信迪利單抗治療≥12個(gè)月
其次需要關(guān)注臨床具有指導(dǎo)意義的信息,如常見、嚴(yán)重和顯著不良反應(yīng)導(dǎo)致的減量或停藥,以甲磺酸侖伐替尼膠囊說明書為例,在【不良反應(yīng)】中描述為:
在REFLECT研究中(見【臨床試驗(yàn)】),侖伐替尼組大部分患者(99%)都發(fā)生過至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者(≥20%)中觀察到的最常見不良反應(yīng)如下,按頻率降序排列:高血壓(45%)、疲乏(44%)、腹瀉(39%)、食欲下降(34%)、體重降低(31%)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(31%)、腹痛(30%)、掌跖紅腫綜合征(27%)、蛋白尿(26%)、出血事件(25%)、發(fā)音困難(24%)、甲狀腺功能減退癥(21%)和惡心(20%)。
侖伐替尼組中有75%的患者發(fā)生3級或以上不良反應(yīng)。侖伐替尼治療組患者(≥5%)中觀察到的最常見的3級或以上不良反應(yīng)是高血壓(24%),體重降低(8%),疲勞(7%),血膽紅素升高(7%),蛋白尿(6%),血小板計(jì)數(shù)降低(5%),肝性腦?。?%),γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(5%),出血事件(5%)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(5%)。
侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥2%)為出血事件(5%)、肝性腦?。?%)、肝衰竭(3%)、腹水(3%)和食欲下降(2%)。
不良反應(yīng)導(dǎo)致62%接受侖伐替尼治療的患者減量或中斷用藥。侖伐替尼治療組中最常見的導(dǎo)致減量或中斷用藥的不良反應(yīng)(≥5%)為疲乏(10%)、食欲下降(8%)、腹瀉(8%)、蛋白尿(7%)、高血壓(6%)和掌跖紅腫綜合征(5%)。
在侖伐替尼治療組中,20%的患者因不良反應(yīng)而終止治療。導(dǎo)致侖伐替尼停藥的最常見不良反應(yīng)(≥1%)為疲乏(2%)、出血事件(2%)、肝性腦?。?%)、高膽紅素血癥(1%)和肝衰竭(1%)。
常見的不良反應(yīng)信息需要數(shù)據(jù)詳實(shí)、標(biāo)準(zhǔn)明確、表格適宜。數(shù)據(jù)詳實(shí)是指常見不良反應(yīng)列表中的數(shù)據(jù)應(yīng)該來源于安慰劑對照和(或)劑量-效應(yīng)研究,前提是好監(jiān)測的單組數(shù)據(jù)庫中的總體發(fā)生率可用于說明在接受治療的患者中觀察到的情況,一般情況下,只有最詳實(shí)的數(shù)據(jù)才應(yīng)列于表格中。標(biāo)注明確至表格應(yīng)附有對表格中所反映數(shù)據(jù)來源的說明,將不良反應(yīng)納入表格的依據(jù)以及不良反應(yīng)發(fā)生率的推導(dǎo)方式。其中,不良反應(yīng)表格數(shù)量以1個(gè)為適宜。此外一般表格還包括1個(gè)臨床癥狀和體征的表格,1個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢查的表格。
不常見的不良反應(yīng)要重視因果關(guān)系。要確定發(fā)生頻率非常低的不良事件是否由某種藥物引起是非常困難的,通常會(huì)存在大量此類事件的報(bào)告,其中大多數(shù)并非由該藥物引起。因果關(guān)系的典型理由包括:①相對于藥物使用的發(fā)生或終止時(shí)間;②根據(jù)藥物的已知藥理學(xué)具有合理性;③在治療人群中的發(fā)生率高于預(yù)期;④發(fā)生的事件為典型的藥物引起的不良反應(yīng)(如肝壞死、粒細(xì)胞缺乏癥、StevensJohnson綜合征)。這些不良反應(yīng)一旦發(fā)生,無需與安慰劑或其他對照判斷,即可判斷與藥物相關(guān)。如果嚴(yán)重事件為典型的藥物引起的不良反應(yīng),即使發(fā)生單個(gè)事件也可以作為納入列表的依據(jù)。但是當(dāng)不存在這些理由時(shí),則不應(yīng)將事件納入列表。此外,當(dāng)存在有力證據(jù)表明藥物引起了非嚴(yán)重的低頻不良事件時(shí),也應(yīng)列出該事件。
需要特別關(guān)注的安全性問題是指與用藥明確相關(guān)的,需要提醒醫(yī)生護(hù)士和患者特別關(guān)注的問題。如同類產(chǎn)品的重要安全性問題,與機(jī)制、結(jié)構(gòu)相關(guān)的安全性問題,例如免疫毒性、胎兒毒性等。
3、不良反應(yīng)撰寫的一般原則
對于能夠明確與用藥存在因果關(guān)系的不良反應(yīng),無論嚴(yán)重與否、罕見與否,都應(yīng)寫入說明書。此外,在不良事件判斷相關(guān)性的五級標(biāo)準(zhǔn)中,國際一般不列入可能與藥物無關(guān)的不良反應(yīng),但國內(nèi)仍需重新分析,進(jìn)一步判定可能無關(guān)的不良事件與研究藥物的相關(guān)性,并提供所有≥3級不良事件的判定依據(jù)和改判依據(jù)(包括從“可能無關(guān)”改判為“可能有關(guān)”和“無關(guān)”的不同情況);經(jīng)進(jìn)一步判定后重新呈現(xiàn)不良反應(yīng),建議將進(jìn)一步判定后仍為“可能無關(guān)的”的不良事件不納入不良反應(yīng);對此監(jiān)管部門建議,隨著藥品上市后評價(jià)的開展,新數(shù)據(jù)支持確實(shí)可以排除的,再將上述不良事件排除。
另外,對于罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng),如前述情況及橫紋肌溶解、特發(fā)性血小板減少性紫癜、腸套疊等,臨床發(fā)現(xiàn)有依據(jù)認(rèn)為事件和藥物之間存在發(fā)生率極低的因果關(guān)系,一定要列入說明書,如果沒有也要作為上市后重點(diǎn)監(jiān)測的內(nèi)容。
確定不良反應(yīng)的發(fā)生率通常是從所用數(shù)據(jù)庫中的所有同類不良事件報(bào)告中得出的,不建議根據(jù)個(gè)別研究者認(rèn)為與藥物暴露有因果關(guān)系的一小部分事件報(bào)告來確定發(fā)生率。根據(jù)個(gè)別研究者的判斷來選擇要納入發(fā)生率計(jì)算的事件會(huì)導(dǎo)致確定的發(fā)生率存在偏倚和不一致。此外,發(fā)生概率低于安慰劑的不良事件,建議不要納入,不良反應(yīng)是基于安全性數(shù)據(jù)的研究結(jié)果,應(yīng)該基于描述性信息,而不需要對此進(jìn)行評述。
不良反應(yīng)中表格呈現(xiàn)的一般原則:①匯總數(shù)據(jù)。如不同研究之間不良反應(yīng)發(fā)生率差別不大,可匯總數(shù)據(jù),增加精準(zhǔn)度。②不良反應(yīng)分類。采用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語,盡可能歸類,例如鎮(zhèn)靜、嗜睡、困倦歸為一種。③按序排列。如性質(zhì)接近的不良反應(yīng),按降序排列;頻率不確定的,按嚴(yán)重程度由高到低排列。④頻率臨界值選擇。明確注明(與數(shù)據(jù)庫大小、適應(yīng)癥等有關(guān))。⑤定量數(shù)據(jù)。應(yīng)有明確標(biāo) 準(zhǔn)(正常值上線的n倍)。⑥基數(shù)。表格的每一列都需要有基數(shù)(N=患者人數(shù))。⑦低于安慰劑發(fā)生率的不良反應(yīng),原則上不納入,除非有特別關(guān)注的。⑧顯著性檢驗(yàn)。原則上省略,除非基于設(shè)計(jì)完善的比較性研究結(jié)果。
三、說明書與藥品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管控
說明書是重要的風(fēng)險(xiǎn)控制手段,我國也將說明書的完善視作重要的上市后監(jiān)管工作。2018年以來,國家藥監(jiān)部門針對所有創(chuàng)新藥在批準(zhǔn)說明書的同時(shí)會(huì)批準(zhǔn)一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃,列明重點(diǎn)監(jiān)測的內(nèi)容,由藥品評價(jià)中心跟進(jìn),以促進(jìn)藥品說明書的不斷更新。
此外,ICH E2E提供的藥物警戒計(jì)劃明確,潛在相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)如有也應(yīng)寫進(jìn)說明書,此外缺失信息,包括兒童用藥、老年用藥、肝腎功能缺乏患者用藥情況,都是非常重要的安全性信息,監(jiān)管部門希望藥品上市后盡可能開展更多的研究,以此完善說明書的內(nèi)容。
綜上所述,作為藥品研發(fā)的結(jié)晶和重要風(fēng)險(xiǎn)控制手段,說明書會(huì)隨著信息的不斷完善更新補(bǔ)充。說明書在科學(xué)審評過程中會(huì)發(fā)揮越來越重要的作用,通過明確規(guī)范說明書的撰寫要求,從而有利保障患者用藥安全亦將愈顯重要。
作者簡介
楊志敏,主任藥師,高級審評員,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心化藥臨床一部部長。專業(yè)方向:藥品臨床審評
本文引自:楊志敏.藥品說明書的規(guī)范性與風(fēng)險(xiǎn)控制——以新型抗腫瘤藥為例[J].中國食品藥品監(jiān)管.2019.11(190):40-47.
來源/中國食品藥品監(jiān)管雜志
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