藥品上市后變更管理是藥品全生命周期管理的重要環(huán)節(jié)。為強化藥品上市后變更管理,強化藥品上市許可持有人(MAH)藥品上市后變更管理主體責(zé)任,1月13日,國家藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》(以下簡稱《辦法》)。該文件一方面作為藥品監(jiān)管部門藥品注冊和生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的有效銜接,加強藥品監(jiān)管部門對藥品上市后監(jiān)管的規(guī)范化管理;另一方面,逐步完善了新藥品監(jiān)管法規(guī)制度體系建設(shè),在現(xiàn)行藥品注冊管理法規(guī)體系中具有非常重要的地位。
本文結(jié)合《辦法》及有關(guān)文件要求,對新舊藥品注冊管理法規(guī)體系中藥品上市后注冊管理事項變更進行橫向?qū)Ρ?,以供參考學(xué)習(xí)。
現(xiàn)行藥品注冊管理主要法規(guī)體系圖
注冊變更事項分類
原法規(guī)環(huán)境
原《藥品注冊管理辦法》第八章“補充申請的申報與審批”第一百一十條規(guī)定:變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的,應(yīng)當提出補充申請,并在附件4“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”中將補充申請注冊事項分為,“國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項”“省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準國家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進口藥品補充申請事項”和“省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項”。
新法規(guī)環(huán)境
2019年頒布實施的新修訂《藥品管理法》新增第七章“藥品上市后管理”,其中第七十九條明確,對藥品生產(chǎn)過程中的變更,按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度,實行分類管理。新修訂《藥品注冊管理辦法》第七十七條規(guī)定,藥品上市后的變更,按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度,實行分類管理,分為審批類變更、備案類變更和報告類變更;第七十八條至第八十條就審批類變更、備案類變更和報告類變更情形作出明確規(guī)定。
申報資料要求
原法規(guī)環(huán)境
原《藥品注冊管理辦法》附件4中明確了藥品補充申請注冊事項及申報資料要求,且國家藥監(jiān)局藥審中心(以下簡稱藥審中心)先后發(fā)布《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》(2008年)、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》(2008年)、《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》(2011年)、《疫苗生產(chǎn)場地變更質(zhì)量可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2014年)、《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2017年)、《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2017年),以及《生物制品上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(2017年)和《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(2019年)。
根據(jù)各補充申請事項的工作流程不同,審批和備案事項需分別提出申請。
新法規(guī)環(huán)境
新修訂《藥品注冊管理辦法》發(fā)布后,藥品監(jiān)管部門在前期已發(fā)布的指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上,參考FDA、EMA、ICH對變更的分類以及相關(guān)指導(dǎo)原則,結(jié)合國內(nèi)研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀,撰寫發(fā)布《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求(征求意見稿)》《已上市生物制品變更事項分類及申報資料要求(征求意見稿)》《已上市中藥變更事項及申報資料要求(征求意見稿)》《化學(xué)藥品變更受理審查指南(征求意見稿)》《生物制品變更受理審查指南(征求意見稿)》《中藥變更受理審查指南(征求意見稿)》《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》,明確各類藥品注冊變更分類、申報資料要求和相應(yīng)技術(shù)要求等。
《辦法》的政策解讀中明確,藥品同時發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更,或備案類變更是以審批類變更獲得批準為前提時,持有人可以將審批類變更和備案類變更合并申報藥審中心進行技術(shù)審評,備案類變更需按照藥品補充申請收費標準繳費。
此外,《已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中明確:多種情形臨床變更同時申報,應(yīng)按其中最高類型變更的程序要求進行申請和審評審批;《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中均提出“關(guān)聯(lián)變更”總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進行研究。
關(guān)于持有人變更
原法規(guī)環(huán)境
原《藥品注冊管理辦法》附件4中明確:“新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓”屬報“國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項”。依據(jù)《食品藥品監(jiān)管局關(guān)于印發(fā)〈藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定〉的通知》,申請藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓,應(yīng)當填寫《藥品補充申請表》,按照補充申請的程序和規(guī)定提交申請。符合規(guī)定的,發(fā)給《藥品補充申請批件》及藥品批準文號。
對于進口藥品,制藥廠商名稱、注冊地址變更,屬報“國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項”,無需進行技術(shù)審評。
改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱,屬報“省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準國家食品藥品監(jiān)督管理局備案申請事項”。
新法規(guī)環(huán)境
新修訂《藥品管理法》第四十條規(guī)定,“經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準,藥品上市許可持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可。受讓方應(yīng)當具備保障藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰?,履行藥品上市許可持有人義務(wù)”。新修訂《藥品注冊管理辦法》第七十八條將“持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可”列為以補充申請方式申報的變更。
《辦法》第二章第一節(jié)明確了持有人變更管理具體要求。
申請變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人,受讓方應(yīng)當在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后,向藥審中心提出補充申請;境外持有人之間變更的,由變更后持有人向藥審中心提出補充申請。藥審中心同意變更的,核發(fā)藥品補充申請通知書,藥品批準文號和證書有效期不變。
持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等變更,應(yīng)當完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項變更后,向所在地省級藥品監(jiān)管部門就藥品批準證明文件相應(yīng)管理信息變更進行備案。境外生產(chǎn)藥品上述信息的變更向藥審中心提出備案。
同時,《辦法》附件4中明確了藥品上市許可持有人變更的申報資料要求,資料要求中除提交歷次批準文件和證明性文件外,還需要提交受讓方對擬轉(zhuǎn)讓藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等應(yīng)當與原藥品一致、不發(fā)生變更的承諾。
關(guān)于已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的情形
原法規(guī)環(huán)境
《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知》規(guī)定,已獲得進口藥品注冊證的品種,其生產(chǎn)技術(shù)可以由原進口藥品注冊申請人轉(zhuǎn)讓給境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè),按照補充申請的程序和規(guī)定報送有關(guān)資料和說明。
新法規(guī)環(huán)境
《辦法》第十條規(guī)定,已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的,應(yīng)當由境內(nèi)申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請,相關(guān)藥學(xué)、非臨床研究和臨床研究資料(適用時)可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊申報資料,符合要求的可申請成為參比制劑。
同時,該條的實施設(shè)置了2年的過渡期,境內(nèi)持有人可在2023年1月15日前繼續(xù)按照《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知》要求開展研究并申報補充申請。
關(guān)于生產(chǎn)場地變更
原法規(guī)環(huán)境
原《藥品注冊管理辦法》附件4中明確,“國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地”為經(jīng)省級藥監(jiān)部門批準國家藥監(jiān)部門備案的補充申請事項,申請資料中應(yīng)當提供變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》。因此,變更藥品生產(chǎn)場地需由申請人向省級藥監(jiān)部門分別提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》和藥品注冊批準證明文件申請。
改變進口藥品的產(chǎn)地為報國家藥監(jiān)部門審批的補充申請事項。
新法規(guī)環(huán)境
《辦法》中優(yōu)化藥品生產(chǎn)場地變更的申報程序。
《辦法》明確,藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的,只需向省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請?!掇k法》第十四條對具體程序進行了細化明確,《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準后,由省級藥品監(jiān)管部門直接在變更系統(tǒng)中更新藥品注冊批準證明文件及其附件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息。生物制品變更中涉及需要向藥審中心提出補充申請事項的,持有人按照本辦法提出補充申請。
對于境外持有人變更藥品生產(chǎn)場地且變更后生產(chǎn)場地仍在境外的,應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行研究、評估和必要的驗證,向藥審中心提出補充申請或備案。
關(guān)于原料藥變更
原法規(guī)環(huán)境
原《藥品注冊管理辦法》附件4,“改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地”為報國家藥監(jiān)部門備案的補充申請事項;“改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地”為報省級藥監(jiān)部門備案的補充申請事項。
新法規(guī)環(huán)境
結(jié)合新修訂《藥品注冊管理辦法》明確建立的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器關(guān)聯(lián)審評審批制度,《辦法》進一步規(guī)定原料藥變更原則。
已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的,原料藥登記人應(yīng)按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則確定變更管理類別后經(jīng)批準、備案后實施或報告,相關(guān)信息由登記人及時在登記平臺更新。變更實施前,原料藥登記人應(yīng)將有關(guān)情況及時通知相關(guān)制劑持有人,便于制劑持有人開展后續(xù)工作。
未通過審評審批,且尚未進入審評程序的原料藥發(fā)生變更的,原料藥登記人可以通過藥審中心網(wǎng)站登記平臺隨時更新相關(guān)資料。
此外,《化學(xué)原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批管理規(guī)定(征求意見稿)》也明確,化學(xué)原料藥發(fā)生變更應(yīng)按照現(xiàn)行注冊管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行,并及時告知關(guān)聯(lián)制劑上市許可持有人,藥品上市許可持有人應(yīng)充分評估對制劑產(chǎn)品質(zhì)量的影響,并按相關(guān)管理規(guī)定進行注冊申報。《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中列舉了變更原料藥生產(chǎn)工藝、變更原料藥生產(chǎn)場地和變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商的風(fēng)險分類適用情形。
其他注冊管理事項變更
原法規(guī)環(huán)境
原《藥品注冊管理辦法》附件4中,將生產(chǎn)工藝、藥用輔料、質(zhì)量標準等生產(chǎn)過程變更,按照監(jiān)管要求分為國家藥監(jiān)部門審批、省級藥監(jiān)部門審批、國家藥監(jiān)部門備案、省級藥監(jiān)部門備案等四種情形。
新法規(guī)環(huán)境
《辦法》第十七條明確:生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標準等生產(chǎn)過程變更的,持有人應(yīng)當充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險程度,確定變更管理類別,按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行充分研究、評估和必要的驗證,經(jīng)批準、備案后實施或報告。
持有人可依據(jù)藥審中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》等對相應(yīng)類別藥品的上市后變更進行研究和分類,也可自主選擇使用先進的變更管理工具進行管理,按照風(fēng)險分為重大變更、中等變更和微小變更。對于無法確定變更管理類別的,《辦法》第三章“變更管理類別確認及調(diào)整”中也明確了與省級藥品監(jiān)管部門或藥審中心溝通及具體實施情況。
關(guān)于審批類變更獲得批準后執(zhí)行時間問題
原法規(guī)環(huán)境
未予明確審批類變更獲得批準后,在藥品生產(chǎn)中何時實施。
新法規(guī)環(huán)境
《辦法》第二十五條明確:持有人應(yīng)當在提出變更的補充申請時承諾變更獲得批準后的實施時間,實施時間原則上最長不得超過自變更獲批之日起6個月,涉及藥品安全性變更的事項除外。
關(guān)于審評/備案時限問題
原法規(guī)環(huán)境
原《藥品注冊管理辦法》中明確了需要進行技術(shù)審評的補充申請時限為40日,對于合并申報事項及備案類補充申請時限未予明確。
新法規(guī)環(huán)境
新修訂《藥品注冊管理辦法》中明確,審批類變更的補充申請審評時限為60日,補充申請合并申報事項的,審評時限為80日,其中,涉及臨床試驗研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為200日?!掇k法》中對備案事項的時限作出具體明確,要求藥審中心或省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當自備案完成之日起5日內(nèi)公示有關(guān)信息,省級藥品監(jiān)管部門自備案完成之日起30日內(nèi)完成對備案資料的審查,必要時可實施檢查與檢驗。
來源:中國醫(yī)藥報
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