就在不久前的2月18日,國家藥監(jiān)局發(fā)布公告,“國民藥”六味地黃丸被要求修改說明書,增加了13種不良反應。
在六味地黃丸之前,如川貝枇杷膏、速效救心丸,復方丹參滴、蒲地藍消炎口服液、康復新液等多個中成藥,其中不乏年銷量上十億元的大品種,都被陸續(xù)要求修改說明書。
據(jù)文獻資料統(tǒng)計,近年來,經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準修訂藥品說明書內(nèi)容的中成藥品種超過107個,安全性項目為修訂重點,修訂“禁忌”項和“不良反應”項的都超過了95%。
因為歷史原因,絕大部分的中藥說明書都保留了原來簡單的書寫方式,不良反應、禁忌、注意事項等欄多為“尚不明確”。
比起西藥在藥品說明書上一長串的致畸、致癌等可怕的不良反應,不良反應被一筆帶過的中藥長久以來被認為是純天然的藥物,因此是安全和無副作用的 。
即使是2006年《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》出臺,中藥在說明書書寫上享有的“特權(quán)”也從未被動搖。
直到2003年著名的馬兜鈴酸致癌事件、2006年到2009年頻發(fā)的中藥注射劑致死事件、何首烏等中草藥傷肝事件等多起嚴重的不良反應事件發(fā)生十多年后,國家藥監(jiān)局開始頻繁、密集地對中藥說明書進行修改。
但是即使到今天,仍然有七成以上的中藥說明書中,“不良反應”一欄為尚不明確。即使是中醫(yī)藥專家也提醒,“對中藥的毒副作用,我們重視的遠遠不夠。”
多位中西醫(yī)專家對八點健聞表示,中醫(yī)藥領(lǐng)域的改革非常復雜,極難推進,背后既涉及到社會觀念的扭轉(zhuǎn),也涉及到極大的產(chǎn)業(yè)鏈條,無數(shù)人的生計,“步子既不能邁的太大”,但是,“中藥說明書不完善這一歷史遺留問題,到了必須解決的時候。”
“這是一個中藥的發(fā)展進程當中,邁不過去的一道坎兒,中藥要走向國際,中藥要現(xiàn)代化,那你就必須改革,必須尊重科學。”
魚腥草注射液致死事件
和遲來的說明書修改
時間回到2006年。
全國范圍內(nèi)出現(xiàn)了多起在靜脈滴注魚腥草注射液過程中,發(fā)生嚴重不良反應甚至死亡的病例。
更讓人揪心的是,這些案例很多發(fā)生在兒童身上,浙江金華的4歲女孩,廣東東莞的4歲男孩,湖北漢陽的3歲男孩,江蘇張家港的7歲女孩,分別在當年2月、4月和5月前后因為靜脈滴注魚腥草注射液,導致嚴重過敏性休克,其中,一人不幸死亡。
時至今日,已經(jīng)退休多年的藥品專家孫忠實仍然為當年“魚腥草注射液事件”感到痛心,這本該是一起可以避免的悲劇:從1988年到2003年,國家藥品不良反應監(jiān)測中心就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了272例魚腥草注射液的不良反應病例,其中嚴重的不良反應病例有52例。
2003年8月,國家藥品不良反應監(jiān)測中心就在《藥品不良反應信息通報》中向社會通報了魚腥草注射液引起的嚴重不良反應的情況,并提醒醫(yī)生和患者慎用這類藥品。
但是從2003年到2006年4月,嚴重不良反應病例報告卻從52例猛增到了222例。
直到3年后悲劇發(fā)生,藥監(jiān)局才發(fā)布通知,要求修訂魚腥草注射液的說明書。
除了魚腥草注射液,2003年至2016年,CFDA共對12種中藥注射劑的說明書進行了修訂,其中很多都是在《藥品不良反應信息通報》中被多次通報,但是不良反應一欄一直未有明確標注。
據(jù)文獻資料,僅在2014年,全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡共收到中藥注射劑不良反應(ADR)報告12.7萬例次,其中嚴重不良反應報告占到了6.70%。不良反應包括,過敏,心動過緩,血壓升高,呼吸困難,溶血性貧血,急性腎功能衰竭。
“魚腥草注射液事件”發(fā)生12年后,2018年才成為中藥注射劑的說明書被密集修改的一年,包括血栓通注射劑、清開靈注射劑、丹參注射劑、雙黃連注射劑、柴胡注射液在內(nèi)的9種中藥注射劑被點名,要求修改說明書。其中,血栓通注射劑和血塞通注射劑被要求修訂了2次。
至此,對于中藥注射液來說,重新修訂說明書,才成為了一種趨勢。
中藥的“特權(quán)”
在中藥注射液之后,藥監(jiān)局將監(jiān)管的重點投向了數(shù)量更大,應用更為廣泛的口服劑型的中成藥。
據(jù)《2010-2020 年我國中成藥藥品說明書修訂情況分析》統(tǒng)計,2010年1月到2020年6月,經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準修訂藥品說明書內(nèi)容的中成藥品種超過了107個(大部分發(fā)生在2018年以后),除了29個注射劑外,大部分以口服制劑為主,共74個。
但這些只是獲批中成藥當中的很小一部分。截至2018年底,我國中成藥批文共59270個,涉及2856家企業(yè),制劑品種9629個。其中,非處方藥4321個,處方藥5308個。
在9629個中成藥品種中,1998年以前上市的中成藥,最初批準時,大部分并未進行過規(guī)范的雙盲隨機對照臨床試。
以某個“國民大品種”中成藥為例,在上世紀80年代試產(chǎn)試銷之前,其臨床的有效性和安全性驗證,僅做了310例“粗糙”的臨床觀察,4項小規(guī)模的藥理實驗和1項急性毒理實驗。
1998年國家藥品監(jiān)督管理局正式成立,頒布了有關(guān)法規(guī),其中涉及對說明書撰寫的要求;2006年《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》出臺,對說明書的書寫,有了更加嚴格的要求。
但同年CFDA發(fā)布的《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求及撰寫指導原則》里,卻將中藥、天然藥物單獨拎出,默認了中藥的特殊性和在書寫說明書方面享有的“特權(quán)”,例如,未進行相關(guān)毒理研究的,可不列此項。
因此,大部分中成藥的說明書都保留了原來簡單的書寫方式。
孫忠實教授曾任海軍總醫(yī)院藥劑科主任,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心專家,他回憶,“我們審查這些中藥的時候非常頭疼,我記得當時說明書一共是18項,18項里面大概有七八項,都寫不明白。除了不良反應、禁忌,孕婦、兒童、老年人能不能用,都是尚未確定,藥物相互作用也沒有,真不好辦。”
據(jù)文獻資料統(tǒng)計,在2015年以前,中成藥說明書“不良反應”一欄為“尚不明確”的占90% 以上。
到了2019年,浙江省藥品化妝品審評中心的研究人員做過一項統(tǒng)計研究,共收集410份常用的中成藥品種說明書,發(fā)現(xiàn)其中302個品種“不良反應”項為“尚不明確”,仍然占到73.66%;此外,70個品種“不良反應”項僅列出1 個系統(tǒng)的癥狀/體征。
即使是含毒性藥材的20個中成藥品種說明書中,“不良反應”項缺失的仍然占到14個。
與此相對應的是,僅僅是國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)在浙江省平臺監(jiān)測到的數(shù)據(jù),410個品種中,有379個品種上報不良反應,占了92.44%。
在2020年2月發(fā)表的《我國中成藥說明書現(xiàn)狀、存在問題及對策建議》一文中,陜西省藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處處長侯鴻軍解釋了為什么中藥說明書修改的推進如此之難,“有些商家已收集到大量不良反應(且已有報道),但怕影響銷售,在修訂說明書時仍保留‘尚不明確’”。
歷史遺留問題
到了該解決的時候了
在上文中,侯鴻軍舉了一個治療關(guān)節(jié)疾病損傷的中藥膠囊的例子。
該膠囊于2007年上市,方中有“大毒”藥材,但其“不良反應”一直為“尚不明確”,2012年修訂說明書后該項仍為“尚不明確”。
直到國家監(jiān)測系統(tǒng)出示了該藥的許多不良反應,如惡心、嘔吐、胃腹脹痛、口舌麻木、血壓升高、過敏反應、發(fā)燒胸悶等。“在國家監(jiān)測系統(tǒng)的壓力下,廠家在2015年修訂說明書時,才加入了以上不良反應內(nèi)容。”
“國家監(jiān)測系統(tǒng)壓力”來自于藥品不良反應監(jiān)測情況和上市后安全性再評價結(jié)果。對于中成藥的不良反應,藥監(jiān)局手上終于有了監(jiān)管的手段和工具,也掌握的監(jiān)管主動權(quán)。
“過去的困難就是數(shù)據(jù)不夠,不能亂判。”中國知名中醫(yī)藥專家專家周超凡告訴八點健聞。
周超凡生于五代中醫(yī)世家,是6屆國家藥典委員會員,擔任委員30年時間,他寫過不少中藥不良反應的文章,提醒“中藥盡管的作用比較平和,但是毒副作用是客觀存在的,過去對中醫(yī)中藥的毒副作用、不良反應不重視。”
周超凡曾在臨床調(diào)研中發(fā)現(xiàn),有患者因為長期大量服用牛黃解毒丸導致嚴重肝腎中毒,而很多中藥像牛黃解毒丸一樣,含有朱砂、雄黃,“朱砂含有硫化汞,雄黃的有效成分是硫化砷,使用都是有條件的,不得已的時候用比較好,可用可不用的時候,還是不用為好。但是過去因為重視不夠,肝功能,腎功能不好的,仍然繼續(xù)吃這類藥。”
在2007年政協(xié)十屆全國委員會第五次會議上,周超凡和33位委員提出了關(guān)于加強對含朱砂、雄黃藥用價值的再評價提案。當時,提案受到了媒體的很多關(guān)注,也得到了國家藥監(jiān)局的正式答復,承諾加強對藥品不良反應的大力宣傳;加快啟動對已上市藥品的再評價;加強對含朱砂、雄黃中藥新藥的注冊管理。
“但是之后執(zhí)行的不得力,有困難,慣性勢力也很大。”周超凡坦言。
一位曾在藥監(jiān)局國家藥品評價中心工作的藥學安全專家,對中醫(yī)藥領(lǐng)域的改革之難深有感觸。“建國幾十年來,我們在對中藥發(fā)展的認識上,是有偏差的。大多數(shù)人不敢去碰這個敏感的問題,一說就是國寶,天然藥物,因此是安全有效的,誰要一說它有不良反應,或者說有嚴重不良反應,可能就要遭到來自各方面的一些壓力。”
中藥注射液就是一面最好的鏡子,在魚腥草注射液事件發(fā)生后,國家藥監(jiān)局就曾組織專家開研討會,討論了幾次,一直有爭論,一種意見是將此類藥品撤市,另一種意見是,魚腥草注射液相關(guān)的生產(chǎn)廠家很多,有的廠家甚至只有這一個藥,得保住廠家的飯碗。
這些都是中藥的歷史遺留的問題,一直沒有得到徹底的解決的重要原因。
加強藥品的不良反應監(jiān)測,要求企業(yè)修改藥品說明書,這是我國藥品監(jiān)管工作的具體表現(xiàn)之一,這不僅僅是針對中成藥的,而且是針對所有藥物的。
中國于2019年12月1日正式實施新修訂的《藥品管理法》,是藥品監(jiān)管史上具有里程碑意義的事件,新版的《藥品管理法》要求我國建立藥物警戒制度,對藥品不良反應及其他與用藥有關(guān)的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制。這一法規(guī)的實施,必將促進包括中藥在內(nèi)的各類藥品的監(jiān)管邁上新臺階。
雖然只是藥品說明書上的幾個字,但藥品的不良反應是無數(shù)病人用生命和鮮血的教訓換來的,每一個字都值得嚴肅對待,不因藥物是中藥還是西藥區(qū)別對待。
在孫忠實眼里,雖然過去改革困難重重,但現(xiàn)在時機已經(jīng)相對成熟。他稱贊近年來藥監(jiān)局推進中藥說明書修改,是“做了一件大好事”。
“這是一個中藥的發(fā)展進程當中,邁不過去的一道坎兒,中藥要走向國際,中藥藥現(xiàn)代化,那你就必須改革,必須尊重科學。”他補充說。
“修改說明書是很基礎的工作,如果說這樣的工作都做不好,那就真的體現(xiàn)出,我們自己對中醫(yī)沒有信心。”藥學專家、原華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學研究所副所長曾繁典告訴八點健聞。
修改說明書后
中成藥合理用藥能改善嗎?
雖然改革的時機逐漸成熟,但是支撐改革的一整套體系的運轉(zhuǎn),從不良反應的上報到中成藥上市后合理用藥的監(jiān)管,仍然存在不少問題。
中藥生產(chǎn)企業(yè)是中藥不良反應上報監(jiān)測體系中非常重要的一環(huán),但其重視程度普遍不夠。據(jù)文獻數(shù)據(jù),在美國,企業(yè)上報的藥品不良反應報告占 60%,醫(yī)務人員的報告不到7%。而我國愿意投入大量人力物力進行藥品不良反應的監(jiān)測和研究的企業(yè)很少。
2014年左右,在我國,醫(yī)務人員上報的不良反應占99% ,而只有 1% 是由企業(yè)自己做出的。2019年,來自經(jīng)營企業(yè)的報告有所提升,但仍只占到6.6%;來自持有人的報告占5.2%;來自醫(yī)療機構(gòu)的報告則占到了占88.1%。
雖然醫(yī)務人員上報的不良反應占到了88%,但是一位醫(yī)院藥劑科主任告訴八點健聞,因為不良反應往往和醫(yī)療事故混淆起來,醫(yī)生在上報不良反應時有很多顧慮,主動性大打折扣,因此,漏報、不報的情況相當普遍。
另外,雖然國家藥監(jiān)局會發(fā)布國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告,但是和美國的不良反應報告會詳細公布因具體藥物的致死、致殘的人數(shù)不同,我國的不良反應報告,只有籠統(tǒng)的數(shù)據(jù),不良反應的發(fā)生例數(shù),嚴重不良反應的占比,中藥西藥的占比,抗菌藥的占比等。
“再深入一點,到某一類藥品的不良反應率,就很難看到。”孫忠實認為,這樣的報告,它的臨床指導意義就打了折扣,“板子打到眾人身上,沒有打到藥品、具體企業(yè)身上,就沒法改革。”
更棘手的是,藥物說明書的修訂,不一定能及時指導臨床用藥。
雖然國家藥監(jiān)局要求,臨床醫(yī)師“應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容,在選擇用藥時,應當根據(jù)新修訂說明書進行充分的效益/風險分析。”但據(jù)八點健聞了解,這在實際層面很難做到。
不過這個也并非中成藥獨有的問題, 比如發(fā)生在在重點監(jiān)控藥品“神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑”——一種西藥注射劑——修改說明書后的多起悲劇,就是一個很好的例證。
2016年年11月,藥監(jiān)局發(fā)文要求國內(nèi)外所有“單唾液酸酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑”生產(chǎn)企業(yè)修改產(chǎn)品說明書,增加關(guān)于“吉蘭-巴雷綜合征”的警示語。但是醫(yī)院使用這類藥品導致嚴重副作用致癱的案例卻時有發(fā)生。
僅僅在一個“吉蘭-巴雷綜合征”的病友群,就有超過70名患者自稱使用這類藥物后癱瘓。即使是三甲醫(yī)院也出現(xiàn)了大量用藥致癱的案例。這不免讓人產(chǎn)生懷疑,藥品修改說明書能多大程度指導臨床合理用藥。
“臨床醫(yī)生如果不主動查詢,很少能接觸到藥品說明書的修改信息,也缺乏對藥品不良反應的關(guān)注。”原地壇醫(yī)院肝病中心主任蔡哠東說。
只不過,在中成藥領(lǐng)域,這個問題更為突出,臨床醫(yī)生和普通患者對中成藥“安全無毒”的認知短時間內(nèi)很難扭轉(zhuǎn)。且在臨床上,一大半以上的中成藥是西醫(yī)開的,在中醫(yī)界看來,西醫(yī)不會辯證論治,在中成藥的使用上,增加不合理用藥的風險。
而且,很多中成藥作為非處方藥銷售,患者可以自行購買。以最近要求修改說明書,增加不良反應的六味地黃丸為例,很多人把它當做保健品吃,長期服用。但在藥學專家看來,六味地黃丸是一個有明顯藥理作用的藥,應該按照適應證用藥。
“藥是武器,用藥如用兵。”搞了一輩子中藥研究的周凡超如是提醒。
文章來源:八點健聞
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